Die Prognose von Kindern mit Malignomen wird entscheidend bestimmt durch die im Tumor vorliegenden genetischen Anomalien. In dem beantragten Projekt möchten wir am Neuroblastom die molekularen und biologischen Konsequenzen klinisch relevanter genetischer Veränderungen definieren. Aufbauend auf die erzielten Ergebnisse sollen konventionelle und oder innovative pharmakologische Therapiestrategien in vitro und in vivo erprobt werden.
Bei den molekularen Veränderungen des Neuroblastoms, welche detailliert untersucht werden sollen handelt es sich um die erhöhte Expression von TrkB und die erniedrigte Expression von Activin-A.
Klinisch korrelieren diese Veränderungen mit ungünstiger bzw. günstiger Prognose. In humanen Neuroblastomzellen haben wir mittels Gentransfers künstlich eine erhöhte Expression beider Gene erzeugt. Durch Erstellung von Genexpressionsprofilen der transfizierten Zellen und Vergleich mit den Kontrollzellen sollen die molekularen Konsequenzen der genetischen Anomalien definiert werden. Dadurch ergibt sich die Möglichkeit des gezielten pharmakologischen Angriffs an diesen Zielgenen. Die Auswahl möglicher Agenzien richtet sich nach der Art der identifizierten Ziele. Als pharmakologisch wirksame Agenzien kommen aber ebenfalls infrage von uns selbst erstmals als antiangiogen bzw. antiproliferativ nachgewiesene Substanzen, darunter 2-Methoxyöstradiol und Arginin-Deiminase. Die ausgewählten Substanzen sollen auf ihr Vermögen untersucht werden, 1.) die molekularen Veränderungen im Neuroblastom und in davon abgeleiteten Zellen aufzuheben und 2.) Tumorwachstum und -progression günstig zu beeinflussen.
Stand der Forschung
Das Neuroblastom ist das häufigste solide Malignom des Kindesalters. Es entsteht aus unreifen Zellen der Neuralleiste und wird in 4 Stadien zunehmender Tumorausbreitung eingeteilt. Trotz intensiver multimodaler Therapie versterben weiterhin 40% aller betroffenen Kinder und 80% der Patienten des fortgeschrittenen Stadiums 4. Bislang sind die molekularen Determinanten der schlechten Prognose kaum definiert. Die Amplifikation des N-myc-Onkogens spielt offenbar eine wichtige Rolle, denn Patienten, in deren Tumor diese Anomalie vorliegt besitzen eine erheblich ungünstigere Prognose als Patienten, in deren Tumor das N-myc-Onkogen normal ist. Neben N-myc konnten jedoch kürzlich weitere genetische Veränderiungen identifiziert werden, welche Konsequenzen für die klinische Prognose besitzen. So wurde von anderen gezeigt, daß die erhöhte Expression des Neurotrophin-Rezeptors TrkB mit einer ungünstigen Prognose assoziiert ist. Unsere eigene Arbeitsgruppe hat kürzlich eine Korrelation zwischen hoher Expression des Differenzierungsfaktors Activin-A und günstiger Prognose nachweisen können. Unklar ist allerdings, über welche molekularen Mechanismen die beiden Moleküle die klinische Prognose beeinflussen.

 Weiterführende Literatur