Wissenschaftliches Programm

Zentrale Forschungsidee. Die Arzneimitteltherapie hat bei vielen malignen Tumoren auch in fortgeschrittenen Stadien große Erfolge zu verzeichnen, bei allerdings hohen – und für den einzelnen Patienten unvorhersehbaren – Risiken schwerer Nebenwirkungen. Auch das Ansprechen auf die Therapie ist im Einzelfall schwer vorherzusehen. Sowohl für die individuell schwer vorauszusagenden Nebenwirkungen als auch für das Ansprechen auf die Therapie dürfte die genetische Variabilität sowohl in den Tumorzellen als auch in den nicht vom Tumor befallenen Zellen von wesentlicher Bedeutung sein (Abb. 1).
Nach Abschluss des Human Genome Projekts ist die Erforschung der genetischen Variabilität des menschlichen Genoms ein wesentliches Forschungsgebiet der nächsten Jahrzehnte. Schwerpunkt wird die Erforschung der funktionellen Bedeutung genetischer Variabilität sein (functional genomics). Speziell im Bereich der onkologischen Therapie richten sich die Erwartungen auf die rasche Anwendung dieses Wissens, da es in der Krebstherapie im besonderen Maße darauf ankommt, dass die Patienten von Beginn der Behandlung an genau das richtige Medikament und genau die richtige Dosis bekommen.

Abb. 1. Man schätzt die Zahl der erblichen Polymorphismen im menschlichen Genom auf bis zu 5 Millionen. Polymorphismen sind definiert als Varianten mit einer Häufigkeit > 1%. Diese Varianten finden sich in den gesunden Körperzellen (Wirtszellen), aber wurden natürlich auch an alle Tumorzellen „vererbt“. Im Tumor finden sich darüber hinaus eine Reihe Tumor-spezifischer Mutationen. In den Wirtszellen dürften die Varianten vor allem für individuelle Unterschiede in den Nebenwirkungen und der Immunantwort verantwortlich sein, in den Tumorzellen für den therapeutischen Effekt zum Beispiel vermittelt über Unterschiede in DNA-Reparatur und Apoptose. Der therapeutische Effekt wird darüber hinaus wesentlich von Tumormutationen bestimmt. Es ist aber bekannt, dass genetische Variabilität der Wirtszellen auch über die maximal tolerierbare Dosis hinaus die Tumor-Response beeinflusst (z.B. Immunmechanismen).

Das Konzept einer pharmakogenomischen Testung vor Zytostatikatherapie, das bislang nur für einige wenige Zytostatika etabliert ist, soll hier systematisch weiterentwickelt werden. Dabei untersuchen die einzelnen beteiligten Arbeitsgruppen oft jeweils einen spezifischen Tumor. Zugleich bearbeitet jede der Arbeitsgruppen ein spezifisches Teilgebiet der Tumorbiologie und stellt diese spezifische Expertise ebenso wie die speziellen Methoden den anderen Arbeitsgruppen und hier insbesondere den Doktorand(inn)en zur Verfügung. Angeborene Varianten der Wirtszellen sollen mit spezifisch messbaren funktionellen Effekten in Verbindung gebracht werden.

Abb. 2. Schematische Darstellung ausgewählter möglicher Zusammenhänge auf zellulärer Ebene, die im Graduiertenkolleg unter dem Gesichtspunkt der genetischen Variabilität untersucht werden. Mehrere Arbeitsgruppen untersuchen gemeinsam den Zytostatika-Transport über Zellmembranen, die Zytostatika-Bioaktivierung und Biotransformation zu inaktiven Metaboliten, die DNA-Reparaturprozesse unter Zytostatikatherapie, sowie unterschiedliche Aspekte der Signaltransduktion in Bezug auf Zellwachstumsregulation, Apoptose und Regulation der Angiogenese.

Die dargestellte Zelle soll je nach Zusammenhang sowohl eine Tumorzelle als auch eine Wirtszelle repräsentieren.

Verfügung. Angeborene Varianten der Wirtszellen sollen mit spezifisch messbaren funktionellen Effekten in Verbindung gebracht werden.

Die Arbeitsgebiete, in denen die Bedeutung genetischer Variabilität wesentlicher onkologischer Zusammenhänge (Abb. 2) untersucht werden soll, sind insbesondere die folgenden:
•Nur wenn ein Medikament in ausreichenden Mengen an die Tumorzellen gelangen kann, kann es wirken. Personen, die Medikamente sehr schnell verstoffwechseln, werden Opfer der mangelnden Wirkung der Medikament, Personen, die Medikamente nur sehr langsam ausscheiden, können den Nebenwirkungen zum Opfer fallen.
•Komplexe Krankheiten wie Tumoren können nur durch die Anwendung moderner Formen tierexperimenteller Forschung verstanden werden.
•Das Studium der Signalvermittlungswege, deren Störung bei Tumoren und deren Beeinflussung durch Medikamente bring uns um entscheidende Schritte vorwärts.

Die medizinische Bedeutung der experimentellen Ergebnisse muss anhand klinischer Endpunkte überprüft werden. Dazu stehen große Kollektive gut charakterisierter Patienten aus klinischen Therapiestudien zur Verfügung. Hieran soll schließlich überprüft werden, inwieweit sich tatsächlich pharmakogenomische Daten zu Polymorphismen oder Genexpressions-Signaturen in der Medizin zur Therapieplanung eignen.

Forschungslandschaft und Forschungsbedingungen. Die Onkologie und die Pharmakogenomik sind eingebettet in eine sehr aktive biomedizinische Forschungslandschaft in Göttingen. Hierdurch wird auf dem Gebiet der Krebsforschung ein breites, an einem international hoch-kompetitiven Forschungsprojekt orientiertes Ausbildungsangebot offeriert. Zwischen den Betreuern des Kollegs gibt es enge Kooperationen, gemeinsam untersuchte Patientengruppen, gemeinsame Gewebe- und DNA-Datenbanken, sowie ausgewählte Zielmoleküle, die für mehrere Gruppen gemeinsam von Interesse sind.

Interdisziplinäre Forschung. Ein zentrales gemeinsames Projekt ist die Untersuchung pharmakogenomischer Prädiktoren für Nebenwirkungen und Therapieerfolg bei malignen Lymphomen. Aber auch weitere Tumorarten werden intensiv erforscht. Eine optimales Dissertationsprojekt in unserem Graduiertenkolleg ist interdisziplinär und Abteilungs-übergreifend unter Beteiligung von mehreren teils klinisch, teils theoretisch ausgerichteten Abteilungen. Beispiele, die das Konzept aber noch keineswegs erschöpfend beschreiben, wären:
• Pharmakogenomik des Arzneitransportes (Physiologie, Hämatologie/Onkologie, Klinische Pharmakologie)
• Pharmakogenomik der Signaltransduktion (Hämatologie/Onkologie, Max-Planck-Institut, Immungenetik, Pädiatrie in Zusammenarbeit mit den Abteilungen für Bioinformatik und Biostatistik)
• Genomweite Expressionsanalysen als Methode zur Analyse individueller Unterschiede in den Arzneimittelwirkungen (Hämatologie/Onkologie, Klinische Pharmakologie, Pädiatrie, Entwicklungsgenetik in Zusammenarbeit mit dem Transkriptomlabor)

Ausbildung der Wissenschaftler(innen). Ergänzend zu einer intensiv betreuten Arbeit am Promotionsprojekt wird ein umfangreiches Studienprogramm geboten.
• Eine Blockveranstaltung – Summer School: Pharmacogenomics in Oncology – vermittelt Einblicke in die einzelnen Labors ebenso wie aktuelle Fakten aus Krebs- und Genomforschung. Diese Blockveranstaltung als Kombination von Laborpraktikum und Abendseminaren soll anschließend jährlich wiederholt werden.
• Es soll eine kontinuierliche Qualitätskontrolle aller Unterrichtsveranstaltungen aber auch der Leistungen der Kollegiat(inn)en gewährleistet werden. Dazu dient die Vergabe von credit points für Teilnahme und Leistungen im Rahmen aller Ausbildungsveranstaltungen, um so zu einer transparenten und qualifizierten Bewertung der Kollegiat(inn)en zu kommen. Zugleich vergeben die Kollegiat(inn)en Bewertungspunkte für jede der besuchten Ausbildungsveranstaltungen.
• Die gezielte Integration von Übungen zur Forschungskonzeption und zur Erstellung von konkreten Forschungsanträgen.
• Eine breite Ausrichtung von der molekular- und zellbiologischen Arbeitstechnik, über fundierte Einblicke in klinische Forschung bis zur betont konsequenten Anwendung von Prinzipien der Biostatistik, Epidemiologie und bioinformatischen Datenmodellierung bei den Forschungsprojekten.

Kein Elfenbeinturm akademischer Forschung. International wird die pharmakogenomische Forschung sowohl in akademischen Institutionen als auch in der pharmazeutischen Industrie und in spezifisch auf Pharmakogenetik ausgerichteten Biotechnologiefirmen betrieben. Die Antragsteller verfügen über vielfältige Kontakte sowohl zur pharmazeutischen Industrie, die Forschung im Bereich der Pharmakogenomik durchführt, also auch zu entsprechenden akademischen Forschungsinstitutionen im Ausland. Selbstverständlich wird dies für die Ausbildung der Doktorand(inn)en genutzt werden.

 

 

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