Bestimmte Hitzeschockproteine spielen eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Tumoren. Sie können das natürliche Immunsystem und das adaptive Immunsystem aktivieren. Sie werden zu einer spezifischen Vakzinierung gegen Tumoren experimentell eingesetzt und bereits in klinischen Studien evaluiert. Im Rahmen dieses Projekts soll die Variabilität der Reaktion des Immunsystems auf Hitzeschockproteine der HSP70-Familie und auf das Hitzeschockprotein GRP94 (gp96) untersucht werden. Genetische Polymorphismen der Hitzeschockprotein-Rezeptoren könnten zu dieser Variabilität führen.
Hitzeschockproteine wie HSP70 und GRP94 (gp96) haben vielfältige zellbiologische Funktionen. Nachdem zunächst die molekulare Chaperonfunktion bekannt und untersucht wurde, sind später Funktionen bei der Immunantwort aufgedeckt worden, die zu intensiver Bearbeitung geführt haben. So wurde bekannt, dass u. a. HSP70 und GRP94 in der Lage sind, von ihnen gebundene Peptide in antigenpräsentierende Zellen einzuschleusen und spezifische zytotoxische T-Lymphozyten, u. a. gegen Tumoren, zu aktivieren. Weiter stellte sich heraus, dass GRP94 und HSP70 Makrophagen und dendritische Zellen und HSP70 NK-Zellen, damit also das natürliche Immunsystem aktivieren können. Als Rezeptoren für Hitzeschockproteine sind bisher CD91 (= LRP1 = Rezeptor für a2-Makroglobulin [A2MR]), CD40, TLR2 bzw. TLR4 und LOX-1 beschrieben worden.
Eine Variabilität der Reaktion des Immunsystems auf Hitzeschockproteine könnte aufgrund der Zahl der Hitzeschockprotein-Rezeptoren auf Zellen des natürlichen Immunsystems, der Rezeptorbindungsstärke, zellspezifischer Unterschiede der Rezeptorverteilung, Rezeptorinternalisierung und Rezeptorinduzierbarkeit oder der Auslösung nachfolgender Signalwege auftreten.
Für CD91 sind genetische Polymorphismen bekannt, für die in anderem Zusammenhang Assoziationen mit M. Alzheimer oder Herzinfarkt postuliert worden sind. Kürzlich wurde eine erhöhte Expression von CD91 auf Monozyten von Patienten beschrieben, die ein ungewöhnlich langsam progredientes malignes Melanom aufweisen. Diese erhöhte Expression von CD91 könnte auf genetische Polymorphismen zurückzuführen sein. Ebenso sind genetische Polymorphismen für TLR2 und TLR4 beschrieben, die mit funktionellen Konsequenzen assoziiert sind, wie sie z. B. für Infektionskrankheiten und kardiovaskuläre Erkrankungen und deren Therapie gefunden worden sind.
Die Interaktion von Hitzeschockproteinen mit den Hitzeschockproteinrezeptoren kann zur Aktivierung von Zellen des natürlichen Immunsystems führen, die im Falle der Makrophagen und dendritischen Zellen anhand der Zytokinproduktion messbar ist. Es sollen daher Assoziationen zwischen Polymorphismen der Hitzeschockproteinrezeptoren und deren Funktion gesucht und molekular aufgeklärt werden. Der Effekt der Polymorphismen soll anhand von Transfektanten mit den betreffenden allelen Genprodukten weiter analysiert werden sowie durch adoptive Transfers von Tumorzellen und Zellen des Immunsystems in Scid-Mäuse. Untersuchungen an onkologischen Patientenkollektiven zur Assoziation zwischen Rezeptorpolymorphismen und Krankheitsverlauf bzw. Ansprechen auf die Therapie werden einen weiteren Schwerpunkt bilden. Insgesamt soll damit ein Aspekt der genetischen Variabilität des natürlichen Immunsystems bei der Abwehr von Tumoren studiert werden.

  Weiterführende Literatur